Pierwsze kroki w aktorstwie stawiał w wieku 17 lat, gdy zaczął studia w Neighbourhood Playhouse w Nowym Jorku pod okiem Sanforda Meisnera. Rok później zagrał już w „Dwóch panach z Werony”. Jego debiutem ekranowym była przerażająca rola gwałciciela z „Życzenia śmierci”. Kolejne zauważone występy Goldbluma to filmy Roberta Altmana „Kalifornijski poker” i „Nashville”. Najpopularniejszymi filmy z udziałem aktora są „Jurassic Park”, „Dzień niepodległości”, Zaginiony świat”, „Dziewięć miesięcy”, „Annie Hall”, „Wielki chłód”, „Silverado”, „Mucha”, „Inwazja porywaczy ciał”. Jako reżyser filmu krótkometrażowego „Little Surprises” otrzymał nominację do Oscara. W 1999 roku zasiadał w jury festiwalu w Cannes, znany jest też z gry na fortepianie i trąbce w zespole The Mildred Snitzer Orchestra, założonym wraz z Peterem Wellerem.